图2 血浆胰岛素浓度变化规律

口服胰岛素的研发面临两大挑战，即药学方面的高度个体差异化和极低的生物利用度。目前，包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率不足1%。口服胰岛素的生物利用度极低，主要是有两大原因：①胰岛素是一种大分子蛋白质，易受到胃肠道蛋白酶的降解和酸性环境的破坏。②胰岛素很难穿透肠道上皮吸收入血。因此，所有研究均在为克服这两大难点而努力，但目前来看都不能获得很好的生物利用度。可见，口服胰岛素仍然处于科研阶段[7-9]。

J?rgensen 等[8]的研究采用猪肠道组织，用70 kDa 异硫氰酸荧光素葡聚糖（FD70）作为病原体标记，设计和研究工作流程见图3。该研究建立蛋白水解和Caco-2 细胞渗透相结合的装置，探讨大豆胰蛋白酶抑制剂（STI）在微控制器（microcontainers，MCs）中的作用；并在大鼠口服灌胃研究中，通过监测血糖和胰岛素吸收来检测MCs 的体内性能。在不增加FD70 体外摄取的情况下，十二烷基硫酸钠（SDS）被证明是最有效的PE，而STI 的实施进一步改善了组合蛋白水解Caco-2 细胞设置中的胰岛素渗透。而且，大鼠口服含胰岛素、胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子的微囊藻毒素后，未在其体内观察到胰岛素吸收。处死大鼠后，胃肠道显微镜检查表明MCs 缺乏肠道滞留和最佳定位，排除了可能单向释放的潜在优势。

图3 使用MCs 进行研究的示意图（根据文献[8]制作）

2019年，美国麻省理工学院（MIT）研究小组开发了一种“胰岛素胶囊”[10-11]。研究表明，该胶囊可以完整到达小肠，并且通过肠壁输送胰岛素，这是胰岛素口服药研发的关键步骤。然而，由于胶囊到达肠内的时间取决于人消化食物的速度，确定用药剂量是难题。研究者认为微调药丸可以调整胰岛素的释放时间。

（四）PEG 修饰技术应用问题

PEG 技术在一定范围内，实际是一种前体药物（prodrug）研发技术。根据需求选择不同分子量PEG、不同结构链的PEG 和不同连接基团，达到提高靶向性和有效性或降低药物毒副作用的目的。

（五）纳米药物制剂评价

纳米药物制剂评价的安全性、有效性、稳定性是科学和技术的难点。主要原因是纳米药物制剂小、无孔不入，导致研究者需要做很多相关的基础研究、药效学研究来验证。因此，纳米药物制剂成功少、上市少，并且80%以上的纳米技术是应用于生物技术产品。

作为纳米药物制剂，需要考虑把选择载体、功能化、载药、活性、达到靶点、药物释放[12]联系到一起验证。纳米技术在生物技术产品的应用，以及纳米药物制剂的开发，需要不断探索、不断验证来实现药效目标。研究发现[13]，与rhEPO 原液相比，rhEPO-PEG-PLA 胶束组大鼠AUC 提高了2 倍，半衰期延长了2 倍，且提高了药效；另外，将赖氨酸加入PEG-PLA 胶束后形成的混合胶束能更大程度地提高蛋白AUC（达4.5 倍）。

（六）共晶技术在制剂中的应用

共晶技术可以用于口服、透皮、吸入制剂等药品的开发。FDA 出台《仿制药晶型研究的技术指导原则》（Technical Guidelines for the Study of Generic Drug Crystal Form），从新知识产权性质来看，共晶专利可在全球范围内授予，为每一种新形式提供20年的保护期，为失去保护的分子提供可追溯的、强有力的、可启用的知识产权，绕过通常用于阻止市场进入的知识产权壁垒（如晶型、配方、剂量）。监管机构将共晶（co-crystals）技术药物视为新药，具有新药注册申请优势：如药物共晶适用于全球通用和简化批准途径；FDA 在2016年4月的发布中把药物共晶归类为新药类似物；EMA在2015年5月把药物共晶视为原药物的活性物质。

共晶技术有利于降低研发风险，即共晶技术药物保持在现有范围内，可不需要新的安全数据；现有的临床数据允许共晶技术药物快速进入临床和市场，可以更好地为未来的开发决策提供信息；共晶技术药物可减少实现临床概念验证的时间和成本，与传统生物技术模型相比成功率更高。

FDA 于2013年发布了《药物共晶的监管分类》初步指导意见；2016年8月发布的一份新的指南草案将共晶体重新定义为活性药物成分（API）；于2018年2月发布了《工业指南：药物共晶的监管分类》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）[14]。

（七）药物辅料的活性认识

药物辅料是药物制剂在制备或调配过程中所必需的、除主药以外的物质。一般要求这些物质无生理活性，不影响药物制剂中药物疗效、含量测定和稳定性。但药物辅料并非都是无活性的物质，如甘露糖（mannose）、半乳糖（galactose）、果糖（fructose）、岩藻糖（fucose）、葡萄糖（glucose）是有活性的。作为有活性的辅料，生命体可以利用左旋氨基酸（L）、右旋糖（D）的活性影响药物吸收。此外，有时还需要注意考虑其手性异构体。

文章来源：《石化技术》 网址: http://www.shjsbjb.cn/qikandaodu/2021/0524/1224.html